從《指導(dǎo)原則》分析有源醫(yī)療器械使用期限的驗(yàn)證

傅金德¹ 孔亮² 陳濤²

1 江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心 （江蘇 南京 210002）
　　2 南京匯通檢測(cè)技術(shù)有限公司 （江蘇 南京 210042）

文章編號(hào)：1006-6586（2019）15-0001-04　中圖分類號(hào)：R197.39　文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

內(nèi)容提要： 為了確保醫(yī)療器械在生命周期內(nèi)的安全及有效性，注冊(cè)人應(yīng)在設(shè)計(jì)開發(fā)中對(duì)其使用期限予以驗(yàn)證。使用期限的驗(yàn)證是醫(yī)療器械可靠性研究的重要組成部分，制定并驗(yàn)證合理的使用期限有助于提高產(chǎn)品的市場(chǎng)信任度；通過技術(shù)革新提高使用期限，有助于提高產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。近日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《有源醫(yī)療器械使用期限注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。文章將從監(jiān)管角度和檢測(cè)角度出發(fā)，結(jié)合《指導(dǎo)原則》和實(shí)際案例，分析有源醫(yī)療器械使用期限驗(yàn)證方法，旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人正確的開展驗(yàn)證工作。

關(guān) 鍵 詞：有源醫(yī)療器械　使用期限　可靠性　技術(shù)審查　指導(dǎo)原則

有源醫(yī)療器械可實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的診斷、預(yù)防、監(jiān)護(hù)和治療，為了在臨床使用中維持上述功能，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)需確定產(chǎn)品的使用期限，在該期限內(nèi)，要能夠同時(shí)滿足產(chǎn)品的安全使用和有效使用，即在使用期限內(nèi)，有源醫(yī)療器械要同時(shí)滿足安全要求和性能要求。

2014年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布第43號(hào)公告《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》，明確指出“五、（五）、1、有效期的確定：如適用，應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告”。自《公告》發(fā)布以來(lái)，醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料需要包含有效期驗(yàn)證報(bào)告，筆者經(jīng)手?jǐn)?shù)百份此類報(bào)告，但是報(bào)告格式和內(nèi)容千差萬(wàn)別，關(guān)鍵信息包含不全，有效期驗(yàn)證方案千瘡百孔，經(jīng)不起推敲。今年5月份，《有源醫(yī)療器械使用期限注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》正式發(fā)布，為申報(bào)人員和審評(píng)人員提供了參考格式和關(guān)鍵信息等內(nèi)容。不僅如此，指導(dǎo)原則也列出了相關(guān)的參考標(biāo)準(zhǔn)，以供申報(bào)和審評(píng)人員參考使用。

1. 《指導(dǎo)原則》介紹

《指導(dǎo)原則》詳細(xì)介紹了使用期限驗(yàn)證試驗(yàn)的適用范圍、基本定義、適用原則、評(píng)價(jià)方式、評(píng)價(jià)路徑、影響因素、評(píng)價(jià)方法 [1] 。本章將對(duì)以上內(nèi)容中的重點(diǎn)進(jìn)行介紹。

1.1 適用范圍

包括有源非植入類器械和有源植入類器械，明確不含醫(yī)療器械軟件。

1.2 基本定義

有源醫(yī)療器械的使用期限既要考慮器械投入使用之前的時(shí)間段（貯存運(yùn)輸階段），也要考慮器械投入使用之后的時(shí)間段（工作使用階段）。根據(jù)實(shí)際情況來(lái)分析，在貯存運(yùn)輸階段，需要考慮到貯存運(yùn)輸對(duì)產(chǎn)品使用期限的影響，要開展相對(duì)應(yīng)的貯存老化試驗(yàn)和運(yùn)輸包裝試驗(yàn)；在工作使用階段，為了更好地貼近實(shí)際使用，需要根據(jù)產(chǎn)品的工作特點(diǎn)將工作使用階段進(jìn)行劃分，比如貯存階段、待機(jī)階段、工作階段等，要開展相應(yīng)的貯存老化試驗(yàn)，待機(jī)老化試驗(yàn)和工作老化試驗(yàn)等。根據(jù)以上劃分，認(rèn)為影響有源醫(yī)療器械使用期限

的幾個(gè)階段總結(jié)為：運(yùn)輸包裝階段、貯存老化階段、待機(jī)老化階段和工作老化階段。

1.3 適用原則

若某有源醫(yī)療器械存在性能隨時(shí)間推移而退化的情況，則該器械需提供使用期限。

當(dāng)產(chǎn)品上市后，使用期限內(nèi)未發(fā)生不可接受的風(fēng)險(xiǎn)，則可以維持或者延長(zhǎng)預(yù)期使用期限。

當(dāng)產(chǎn)品上市后，使用期限內(nèi)產(chǎn)品安全和性能降低到風(fēng)險(xiǎn)不可接受的程度，應(yīng)予以評(píng)估并采取措施。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，應(yīng)通過一系列風(fēng)險(xiǎn)分析及緩解措施，保證在期限內(nèi)失效率接近零。

1.4 評(píng)價(jià)方式

一種是已確定壽命，通過試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，定性分析；另一種是未知壽命，通過試驗(yàn)確定有效期限，定量分析。

1.5 評(píng)價(jià)路徑

路徑1為整機(jī)驗(yàn)證；路徑2為部件/子系統(tǒng)驗(yàn)證。

2. 參考標(biāo)準(zhǔn)介紹

《指導(dǎo)原則》中將GB/T 34986-2017 《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》作為參考標(biāo)準(zhǔn)之一，本章節(jié)將對(duì)該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行剖析，旨在為注冊(cè)申請(qǐng)人員和審評(píng)人員梳理如何通過開展加速老化試驗(yàn)確定產(chǎn)品使用期限的路徑。

GB/T 34986-2017《 產(chǎn) 品 加 速 試 驗(yàn) 方 法 》 等 同IEC62506:2013《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》，由工業(yè)和信息化部提出，全國(guó)電工電子產(chǎn)品可靠性與維修性標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)歸口，起草單位包括工業(yè)和信息化部電子第五研究所、中國(guó)工程物理研究院電子工程研究所、總參第六十研究所、中興通訊公司、海信集團(tuán)有限公司等十二家研究機(jī)構(gòu)，具有絕對(duì)的專業(yè)性 [2] 。該標(biāo)準(zhǔn)于2017年11月1日發(fā)布，于2018年5月1日實(shí)施。

2.1 加速試驗(yàn)方法概述

任何類型的加速試驗(yàn)都是基于加速損傷理論。產(chǎn)品在生命周期內(nèi)所承載的各種應(yīng)力，會(huì)對(duì)產(chǎn)品造成漸進(jìn)式的損傷累積，當(dāng)損傷累積到一定量值，就會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品失效（如圖1）。

圖1. 累積損傷、退化的概率密度函數(shù)及試驗(yàn)類型^[2]

這里的“量值”可能會(huì)在產(chǎn)品生命周期內(nèi)達(dá)到，也可能不會(huì)。

圖1中的曲線表示了在產(chǎn)品使用期限內(nèi)（從使用開始時(shí)刻t0到壽命終結(jié)tL）對(duì)應(yīng)于某一應(yīng)力的要求強(qiáng)度。試驗(yàn)中的產(chǎn)品強(qiáng)度和應(yīng)力假設(shè)服從高斯分布。圖1可作為一個(gè)概念模型，展現(xiàn)了不同的加速試驗(yàn)類型。

基于加速損傷理論，任何類型的加速試驗(yàn)都是通過增加試驗(yàn)應(yīng)力的方式，使其對(duì)產(chǎn)品造成損傷，在試驗(yàn)周期內(nèi)的損傷累積與產(chǎn)品使用期限內(nèi)應(yīng)力造成的損傷累積等效^[2]。

結(jié)合試驗(yàn)中獲取的相關(guān)信息以及產(chǎn)品的使用狀態(tài)假設(shè)，加速試驗(yàn)方法分為三種類型：

2.2.1 定性加速試驗(yàn)

《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》稱之為A類驗(yàn)證，用于發(fā)現(xiàn)故障模式和（或）故障現(xiàn)象。

通過對(duì)產(chǎn)品施加比其工作應(yīng)力極限高得多的應(yīng)力水平來(lái)找到這些缺陷，在試驗(yàn)過程中激發(fā)產(chǎn)品全部的功能性能問題。進(jìn)而確定產(chǎn)品的失效模式，產(chǎn)品設(shè)計(jì)的薄弱環(huán)節(jié)及工作應(yīng)力極限與設(shè)計(jì)應(yīng)力極限之間的裕度。

2.1.2 定量加速試驗(yàn)

《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》稱之為B類驗(yàn)證，用于預(yù)計(jì)產(chǎn)品正常使用時(shí)的失效分布，可以結(jié)合C類驗(yàn)證預(yù)計(jì)產(chǎn)品使用期限。

該類試驗(yàn)的應(yīng)力水平比產(chǎn)品使用時(shí)要求的應(yīng)力水平高，但是低于加速極限試驗(yàn)所施加的應(yīng)力水平。基于具體失效機(jī)制確定定量加速因子，該加速因子確定了產(chǎn)品在特定試驗(yàn)應(yīng)力與其使用環(huán)境應(yīng)力下所能經(jīng)受的時(shí)間之間的關(guān)系。通過提高比特定使用應(yīng)力高的試驗(yàn)應(yīng)力來(lái)縮短試驗(yàn)時(shí)間，試驗(yàn)應(yīng)力水平產(chǎn)生了與產(chǎn)品使用期限內(nèi)等同的累積損傷效應(yīng)，可以很顯著地縮短試驗(yàn)周期。隨著試驗(yàn)的進(jìn)行，當(dāng)產(chǎn)品性能參數(shù)（和安全參數(shù)）達(dá)到不可接受的程度，即認(rèn)為產(chǎn)品發(fā)生失效。

2.1.3 定量時(shí)間/事件壓縮試驗(yàn)

《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》稱之為C類驗(yàn)證，用于預(yù)計(jì)產(chǎn)品正常使用時(shí)的失效分布，可以結(jié)合B類驗(yàn)證，預(yù)計(jì)產(chǎn)品使用期限。

主要用于評(píng)估以耗損型為主要故障模式的部組件的壽命時(shí)間，應(yīng)力水平的增加是通過延長(zhǎng)應(yīng)力施加的持續(xù)時(shí)間或頻次而不是增加其應(yīng)力量值來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

2.2 加速實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/strong>

2.2.1 A類試驗(yàn)。A類試驗(yàn)包括高加速極限試驗(yàn)（HALT），高加速應(yīng)力試驗(yàn)（HAST），高加速應(yīng)力篩選/抽查（HASS/HASA）。可用于研發(fā)階段對(duì)產(chǎn)品可靠性的評(píng)估和提高，這里不做深入介紹。

2.2.2 B類試驗(yàn)。B類試驗(yàn)是定量加速試驗(yàn)的一種，是為了評(píng)估一項(xiàng)或多項(xiàng)可靠性量值。用于確定具有有限使用期限的組件的使用期限或是為了量化產(chǎn)品的可靠性。開展加速試驗(yàn)，需要充分了解產(chǎn)品潛在的失效機(jī)制以及工作和環(huán)境應(yīng)力，可以通過對(duì)產(chǎn)品在預(yù)期的使用剖面下的失效模式分析來(lái)實(shí)現(xiàn)。該類試驗(yàn)既要防止產(chǎn)品在預(yù)期壽命或應(yīng)力下過早的失效，也要使失效機(jī)制在加速試驗(yàn)過程中得到有效激發(fā)。

加速因子（AF或A）指產(chǎn)品預(yù)期使用條件下的壽命與加速試驗(yàn)條件下的壽命之比，是加速老化試驗(yàn)的加速程度的體現(xiàn)。加速因子取決于產(chǎn)品的材料特性、產(chǎn)品組成、預(yù)期使用應(yīng)力、加速試驗(yàn)應(yīng)力以及相關(guān)失效機(jī)制。常用于施加應(yīng)力的載荷，見表1。

2.2.3 C類試驗(yàn)。C類試驗(yàn)分為時(shí)間（C1）壓縮和事件（C2）壓縮。

C1類試驗(yàn)：C1類試驗(yàn)是通過增加“工作時(shí)間”和減少“非工作時(shí)間”來(lái)壓縮工作循環(huán)的方式實(shí)現(xiàn)時(shí)間壓縮。這類試驗(yàn)主要考慮“工作時(shí)間”內(nèi)預(yù)期應(yīng)力（主應(yīng)力）對(duì)產(chǎn)品的影響，對(duì)于“非工作時(shí)間”某些應(yīng)力對(duì)產(chǎn)品造成的損壞忽略不計(jì)。

雖然“非工作時(shí)間”中導(dǎo)致失效模式的應(yīng)力相比“工作時(shí)間”中所受應(yīng)力小的多，但施加的時(shí)間相當(dāng)長(zhǎng)，使其產(chǎn)生的累積損傷與產(chǎn)品使用應(yīng)力所引起的相當(dāng)或者更大。鑒于此，作者認(rèn)為在使用C1類試驗(yàn)時(shí)，有必要將“工作時(shí)間”和“非工作時(shí)間”的加速試驗(yàn)結(jié)合起來(lái)考慮。在開始時(shí)間壓縮試驗(yàn)之前，可施加“非工作時(shí)間”的應(yīng)力對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行預(yù)處理。

C2類試驗(yàn)：事件壓縮試驗(yàn)是指以高于產(chǎn)品實(shí)際使用時(shí)的頻次對(duì)事件進(jìn)行重復(fù)應(yīng)用。比如開/關(guān)循環(huán)。

2.3 應(yīng)力模型

產(chǎn)品的使用期限可能受到單應(yīng)力或多應(yīng)力的影響。當(dāng)使用期限受到兩種或更多應(yīng)力影響時(shí)，可利用與這些應(yīng)力相匹配的模型，通過增加各單一的應(yīng)力來(lái)完成試驗(yàn)加速，總體的可靠性或失效概率必須予以分別評(píng)估。常見的單應(yīng)力模型見表2。

3. 使用期限驗(yàn)證流程

《指導(dǎo)原則》明確指出，可以通過開展加速壽命試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證有效期限。加速壽命試驗(yàn)是在進(jìn)行合理工程、統(tǒng)計(jì)假設(shè)及不改變產(chǎn)品故障模式和故障機(jī)制的基礎(chǔ)上，利用與物理失效規(guī)律相關(guān)的統(tǒng)計(jì)模型對(duì)在超出正常應(yīng)力水平的加速環(huán)境下獲得的可靠性信息進(jìn)行轉(zhuǎn)換，得到試件在額定應(yīng)力水平下可靠性特征的可復(fù)現(xiàn)的數(shù)值估計(jì)的一種試驗(yàn)方法^[1]。《指導(dǎo)原則》特別強(qiáng)調(diào)了每個(gè)加速模型都有其適用范圍，在選擇相應(yīng)的加速模型時(shí)要考慮其適用于試驗(yàn)應(yīng)力的類型和試驗(yàn)對(duì)象^[1]。開展加速壽命試驗(yàn)需確定以下相關(guān)參數(shù)：試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間、樣本數(shù)量、試驗(yàn)?zāi)康摹⒁蟮闹眯哦取⑿枨蟮木取⒓铀僖蜃印?shí)際使用環(huán)境、試驗(yàn)環(huán)境、加速因子計(jì)算、威布爾分布等^[1]。

根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，正確開展加速壽命試驗(yàn)，需要包含以下步驟：

①根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)確定評(píng)價(jià)路徑。
　　②確定樣品數(shù)量。
　　③給定預(yù)期使用期限和置信度。
　　④確定臨床適用應(yīng)力剖面。
　　⑤確定應(yīng)力大小。
　　⑥選擇失效模型。
　　⑦根據(jù)文獻(xiàn)資料確定模型中系數(shù)數(shù)值。
　　⑧計(jì)算加速因子。
　　⑨確定加速試驗(yàn)時(shí)間。
　　⑩確定功能測(cè)試項(xiàng)目。
　　?確定失效定義。
　　?數(shù)據(jù)處理，失效分析。

筆者以上海某醫(yī)療器械公司某監(jiān)測(cè)儀為例，按照上述步驟，介紹加速壽命試驗(yàn)的開展過程。

①根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)確定評(píng)價(jià)路徑：功能單一，選擇整機(jī)驗(yàn)證。
　　②確定樣品數(shù)量：整機(jī)10臺(tái)。
　　③給定預(yù)期使用期限和置信度：預(yù)期使用期限10年，置信度99%。
　　③確定臨床使用模式：某監(jiān)測(cè)儀使用階段有三種模式，分別為貯存模式、待機(jī)模式和工作模式。
　　④確定臨床使用應(yīng)力剖面：考慮到某監(jiān)測(cè)儀用于手術(shù)前對(duì)患者的監(jiān)測(cè)，臨床使用應(yīng)力主要為溫度和濕度。參考溫濕度：25?C，60%RH。
　　⑤確定應(yīng)力大小：貯存模式最高耐受溫濕度：60?C，93%RH；待機(jī)模式最高耐受溫濕度：55?C，85%RH；工作模式最高耐受溫濕度：45?C，85%RH。
　　⑥選擇失效模型：根據(jù)臨床使用應(yīng)力剖面，參考D.S.Peck提出的溫度和濕度應(yīng)力的加速模型：Peck模型。

⑦根據(jù)文獻(xiàn)資料確定模型中系數(shù)數(shù)值：查閱Telcordia sr332 2016版電子產(chǎn)品可靠性預(yù)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，確定系數(shù)Ea取1.0eV，n取2.66。
　　⑧計(jì)算加速因子：根據(jù)不同臨床應(yīng)用不同模式，計(jì)算在各模式下的加速因子：

⑨確定加速試驗(yàn)時(shí)間：設(shè)備標(biāo)稱使用期限10年，最多含3個(gè)閏年，每周使用7d，每天使用5h，待機(jī)3h，其余時(shí)間計(jì)入貯存時(shí)間。則產(chǎn)品貯存總時(shí)間為58448h，待機(jī)總時(shí)間為10959h，工作總時(shí)間為18265h。根據(jù)GB/T34986-2017《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》的要求，設(shè)置裕度10%。

貯存模式加速老化時(shí)間 =（貯存總時(shí)間×（1+10%））/T_AF1=336.77h
　　待機(jī)模式加速老化時(shí)間 =（待機(jī)總時(shí)間×（1+10%））/T_AF2=136.32h
　　工作模式加速老化時(shí)間 =（工作總時(shí)間×（1+10%））/T_AF3=689.96h
　　總測(cè)試時(shí)間為1163.05h，換算為48.5d。

⑩確定功能測(cè)試項(xiàng)目：根據(jù)產(chǎn)品技術(shù)要求，確定某測(cè)試范圍和測(cè)試精度為基本性能測(cè)試項(xiàng)目，根據(jù)GB 9706.1-2007，確定接地電阻、漏電流和電介質(zhì)強(qiáng)度為基本安全測(cè)試項(xiàng)目。
　　?確定失效定義：當(dāng)基本性能測(cè)試項(xiàng)目或基本安全測(cè)試項(xiàng)目中任意一項(xiàng)測(cè)試未通過時(shí)，判定整機(jī)失效。
　　?數(shù)據(jù)處理，失效分析：試驗(yàn)結(jié)束，共失效1臺(tái)設(shè)備，進(jìn)行概率統(tǒng)計(jì)分析，得出結(jié)果為“平均使用期限的下限為14.1年，置信度99%”。

4. 小結(jié)

《有源醫(yī)療器械使用期限注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的正式發(fā)布，為使用期限驗(yàn)證提供了規(guī)范的測(cè)試方法，便于注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人開展驗(yàn)證試驗(yàn)，也便于審評(píng)人員審核驗(yàn)證報(bào)告。

GB/T 34986-2017《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》為開展醫(yī)療器械加速壽命試驗(yàn)，給出了多種模型可供選擇，為使用期限驗(yàn)證提供了可以量化的參數(shù)。

結(jié)合《指導(dǎo)原則》和《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》，能夠使驗(yàn)證方案更加合理，驗(yàn)證過程更加嚴(yán)謹(jǐn)，條理清晰、關(guān)鍵信息更加完備。

加速壽命試驗(yàn)實(shí)際上是可靠性試驗(yàn)的一部分，可靠性試驗(yàn)在家電領(lǐng)域和汽車領(lǐng)域已經(jīng)開展的很成熟了。而作為要求本該更嚴(yán)格的醫(yī)療器械領(lǐng)域，可靠性試驗(yàn)卻剛剛起步。提高醫(yī)療器械的可靠性，任重而道遠(yuǎn)。希望《指導(dǎo)原則》能夠開辟出一條適用于醫(yī)療器械的可靠性試驗(yàn)之路。

參考文獻(xiàn)

[1] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于發(fā)布有源醫(yī)療器械使用期限注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通告（2019年第23號(hào)）.[2019-05-14]. https://www.cmde.org.cn/CL0056/19155.html.
　　[2] 國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局.GB/T 34986-2017 產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法[S].2017.