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　　可吸收高分子材料介紹，及其在植入醫療器械中的應用。

　　1、植入產品的定義

　　國家食品藥品監督管理局《醫療器械分類規則》（局令第15號）第八條中對“植入器械”的定義為：任何借助外科手術，器械全部或者部分進入人體或自然腔道中；在手術過程結束后長期留在體內，或者這些器械部分留在體內至少30天以上。

　　我國已成為僅次于美國的世界第二大醫療器械市場，植入醫療器械屬于第三類醫療器械的高端產品，是醫療器械產業中重要的產品門類。

　　2、可植入材料分類及介紹

　　可植入人體的材料按材料種類可分為：金屬材料、高分子材料、無機材料、復合材料、生物材料等。按材料與組織的相互作用關系可分為：可降解材料和非降解材料。

　　可降解材料是指在生物體內能被逐漸破壞（包括形態、結構破壞和性能蛻變），其降解產物能被機體吸收代謝、或自行分解而消失。在這個過程中，不應產生對人體有害的副產物。

　　對于體內可降解的高分子材料來言，一般分為天然與合成兩大類。天然高分子材料包括明膠、甲殼素、透明質酸、纖維素等；合成高分子材料包括聚α-羥基酸、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈等，其中聚α-羥基酸是目前可降解吸收材料領域研究和應用最為廣泛的高分子材料。

　　2.1 天然高分子材料

　　2.1.1 明膠

　　沒有固定的結構和相對分子量，由動物皮膚、骨、肌膜、肌魅等結締組織中的膠原部分降解而成為白色或淡黃色、半透明、微帶光澤的薄片或粉粒；是一種無色無味，無揮發性、透明堅硬的非晶體物質，可溶于熱水，不溶于冷水，但可以緩慢吸水膨脹軟化，明膠可吸收相當于重量5-10倍的水。

　　2.1.2 甲殼素

　　甲殼素(Chitin)又名甲殼質、幾丁質，化學名為(1,4)-2-乙酰胺-2-脫氧-β-D-葡聚糖，主要存在于蝦、蟹、蛹及昆蟲等動物外殼以及菌類、藻類植物的細胞壁中。殼聚糖(Chitosan)是甲殼素脫乙?；蟮漠a物，是甲殼素最基本、最重要的衍生物。下圖是甲殼素、殼聚糖分子結構示意圖：

　　純凈的甲殼素和殼聚糖均為白色片狀或粉狀固體，常溫下能穩定存在。因殼聚糖分子中帶有游離氨基，在酸性溶液中易成鹽，呈陽離子性質，是至今為止發現的唯一帶陽離子電荷的堿性多糖，具有良好的抗菌止血作用。

　　2.1.3 透明質酸

　　透明質酸HA是由（1,3）-2-乙酰氨基-2-脫氧-β-D-葡糖-（1,4）-O-β-D-葡糖醛酸雙糖重復單位所組成的直鏈多聚糖，分子結構示意圖如下：

　　HA對強酸、強堿、熱、自由基及透明質酸酶敏感，容易發生降解等特性，限制了它用于制備對硬度、機械強度和穩定性有一定要求的生物材料。水分子通過氫鍵被固定在透明質酸分子形成的網絡中，不易流失。

　　研究表明，透明質酸能夠吸附約為其本身重量1000倍的水分，是目前自然界中發現的保水性最好的天然物質。不過天然透明質酸在人體中的維持周期極短，因此一般采用物理或化學交聯的方法來增加透明質酸抗酶解的能力，延長其在體內的保持時間。

　　2.1.4 纖維素

　　纖維素（Cellulose）是由葡萄糖組成的大分子多糖。不溶于水及一般有機溶劑。是植物細胞壁的主要成分。纖維素與氧化劑發生化學反應，生成結構不同的氧化纖維素，具有良好的止血作用；經羧甲基化后得到的是羧甲基纖維素（CMC），其水溶液具有增稠、成膜等作用，在醫學領域應用非常廣泛。

　　2.2 合成高分子材料

　　在這一類高分子材料中，聚原酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯等材料，表面溶蝕型降解材料，主要用于藥物控釋體系，在此不多介紹。聚α-羥基酸類材料具有良好的生物相容性和生物可降解性，是作為第一批被FDA批準用于臨床的、也是迄今研究最廣泛、應用最多的化學合成類可降解高分子材料。降解產物為乳酸和羥基乙酸，乳酸在體內最終以二氧化碳和水的形式排出。羥基乙酸可參與三羧酸循環或以尿的形式排出體外。

　　2.2.1聚羥基乙酸（PGA）

　　PGA，又稱聚乙醇酸、聚乙交酯，是乙醇酸的聚合物，具有簡單規整的線性分子結構，是簡單的線性脂肪族聚酯，結晶度較高，一般為40% ~80%，不溶于常用的有機溶劑。

　　分子結構示意圖如下：

　　PGA具有良好的生物降解性和生物相容性，其降解產物為H2O和CO2。早在70年代，用其作為材料的縫合線既已商品化，目前已開發有骨折固定材料、人工血管和組織修復網架。

　　2.2.2 聚乳酸（PLA）

　　PLA，又稱聚丙交酯，是以乳酸為單體得到的聚合物，熱穩定性好，加工溫度170～230°C，有良好的抗溶劑性，可用多種方式進行加工，如擠壓、紡絲、雙軸拉伸，注射吹塑。分子結構示意圖如下：

　　PLA具有良好的生物降解性和生物相容性，其降解產物為H2O和CO2。它是手性分子，存在兩種立體異構體，有4種不同形態的聚合物，即PLLA、PDLA、D,L-PLA（PDLLA）以及meso-PLA。PLLA和PDLA是半結晶狀高分子，機械強度好；D,L-PLA是無定型高分子，常用作藥物控釋載體。

　　2.2.3 羥基乙酸-乳酸共聚物（PLGA）

　　PLGA由乳酸和羥基乙酸聚合而成的非定型聚合物，其玻璃化溫度在40-60 °C之間。純的乳

　　酸或羥基乙酸聚合物比較難溶，與之不同的是，PLGA展現了更為廣泛的溶解性，它能夠溶解于更多更普遍的溶劑當中。分子結構示意圖如下：

　　PLGA具有良好的生物相容性，降解產物是乳酸和羥基乙酸，同時也是人代謝途徑的副產物，所當它應用在醫藥和生物材料中時不會有毒副作用。通過調整單體比例，可改變PLGA的降解時間。

　　2.2.4 聚己內酯（PCL）

　　PCL由ε己內酯單體開環聚合而成，屬于聚合型聚酯，其分子量與歧化度隨起始物料的種類和用量不同而異。分子結構示意圖如下：

　　PCL生物相容性很好，細胞可在其基架上正常生長，降解產物為H2O和CO2。因存在較長的疏水性亞甲基鏈段，故降解速度比PGA和PLA減慢得多。體內完全吸收和排除需要2-4年。

　　3、降解機制

　　可降解吸收高分子材料的降解主要為化學水解和酶解兩大類，前者是化學反應，后者是生化反應。通過水解或者酶解反應，從而使高分子主鏈斷裂，分子量逐漸變小，以致最終成為可被人體吸收的單體或代謝成H2O和CO2。

　　聚酯等大部分合成高分子材料以化學水解為主，降解速率主要受到主鏈官能團的控制。對于固體材料的降解有本體降解和表面溶蝕之分。如果材料的降解從表面開始，一層一層的被剝離，則為表面溶蝕型；如果實心材料的內外同時降解，則為本體降解。聚乳酸為本體降解，因為疏水性不夠強。聚酸酐等材料表面疏水性極強，導致其表面的降解速率明顯大于水擴散到其內部的速率，為典型的表面溶蝕。

　　天然高分子材料則以酶解為主，降解速率主要受酶的類型、濃度以及材料的序列的影響。

　　4、應用現狀及研發方向

　　隨著人類生活質量的提高，世界各國對各種醫用產品的需求越來越大，市場前景廣闊，植入醫療器械產業在世界各國尤其是發達國家頗受重視。近年來，越來越多的可吸收產品被開發出來并成功的應用于人體。

　　4.1 生物可吸收血管支架

　　血管支架是指在管腔球囊擴張成形的基礎上，在病變段置入內支架以達到支撐狹窄閉塞段，減少血管彈性回縮及再塑形，保持血流通暢的目的。完全生物可吸收支架研究最多的是冠脈支架，被稱為冠脈介入的“第四次革命”，將有可能主導未來10年的冠脈支架市場。

　　用于可吸收支架的可降解高分子材料主要有聚乳酸、聚羥基乙酸、羥基乙酸-乳酸共聚物、乳酸-己內酯共聚物、聚氨酯等，降解時間從可幾個月到三年以上。

　　4.1.1 目前已上市及處于臨床研究階段的產品

　　1）Absorb藥物洗脫生物可吸收血管支架（ABBOTT Vascular），于2011年獲得CE認證，2012年開始在全球30多個國家正式銷售，是首個已上市的生物可吸收藥物洗脫支架，其工作原理與金屬支架相似，即通過恢復血流量發揮作用，用于治療冠狀動脈疾?。–AD）。該產品以PLLA為支架材料，以帶依維莫司Everolimus的PDLLA為支架內層構成。主要通過化學水解作用降解，降解產物被巨噬細胞吞噬，完全降解時間約2～3年。

　　2）DESolve 生物可吸收支架（Elixir Medical），處于臨床試驗研究階段。以PLLA為支架材料，含有兩種新型抗增殖藥物（Novolimus和Myolimus）作為涂層，完全降解時間約2～3年。

　　3）IDEAL生物可吸收支架（Bioabsorbable Therapeutics,Inc），處于臨床前研究階段。以含有水楊酸的聚酸酐為骨架，帶有西羅莫司(Sirolimus)涂層。

　　4）REVA和ReZolve生物可吸收支架（REVA Medical），處于臨床研究階段。以酪氨酸類聚碳酸酯為骨架材料，帶有西羅莫司(Sirolimus)涂層，并采用新穎的獨特滑行、螺旋鎖設計，從而具有更強的徑向支撐力，減少了支架的急性回縮率。完全降解時間約18～24個月。

　　5）Igaki-Tamai支架( Kyoto Medical Planning Co. Ltd．），是第一個應用于人體的完全可降解支架，2007年獲CE認證，僅在歐洲獲準用于外周血管的介入治療，用于心血管的臨床試驗仍在進行之中。該產品以PLLA為骨架材料，沒有藥物涂層，完全降解時間約2～3年。

　　4.1.2 研發前景

　　當前，生物可降解支架在臨床中的應用仍被限制，僅僅用于簡單的冠狀動脈病變。隨著未來臨床試驗的不斷進行，生物可降解支架的有效性及安全性將得到系統的評價，使其能廣泛應用于臨床治療。就目前的研究結果看，以下問題有待于解決：

　　1）改善支架強度，提高徑向支撐力。

　　2）減輕局部炎癥反應。

　　3）降低亞急性期和晚期的血栓形成率。

　　在材料方面，PLA盡管具有良好的生物相容性，但降解后的乳酸會刺激局部血管引起炎癥反應。可考慮采用己內酯、三亞甲基碳酸酯等進行共聚改性，降低羧基含量；或者引入堿性基團改性聚合物，以中和聚乳酸降解產物。一些新的聚合物的應用如酪氨酸衍生的聚碳酸酯、水楊酸基聚酐和聚氨酯化合物等，可改進支架的機械性能。

　　4.2 面部注射填充類產品

　　隨著年齡的增長，皮膚中的透明質酸含量逐漸減少，導致真皮脫水，皺紋加深，失去彈性。

　　用于面部注射填充的可吸收材料主要包括：透明質酸、羥基磷灰石鈣、肉毒素、聚乳酸等。

　　4.2.1 交聯透明質酸

　　由于天然透明質酸在人體中的維持周期極短，不能保證填充修飾的長期效果，因此一般采用物理或化學交聯的方法來增加透明質酸抗酶解的能力，延長其在體內的保持時間。通常采用的交聯劑有BDDE和DVS。

　　國外通常把透明質酸皮膚填充劑按物態來分，分為單相和雙相。雙相的產品是由交聯透明質酸凝膠顆粒和非交聯透明質酸溶液組成（凝膠顆粒狀和液體狀），單相的產品通常就是單一的交聯透明質酸凝膠（液體狀）。

　　有代表性的國外產品如美國Genzyme公司的Hylaform系列，采用DVS交聯劑，為雙相產品；瑞典Q-Med公司的Restylane/ Perlane系列產品，采用BDDE交聯劑，為雙相產品。而且這兩個公司的產品后續都增加了含0.3%利多卡因的規格。德國Adoderm公司的Varioderm系列產品，采用DVS交聯劑，交聯度高達70-90%，為單相產品。

　　國內產品目前也有十幾個品牌上市，體內存留時間一般為6-12個月。CFDA批準的適應癥均為“面部真皮組織中層至深層注射以糾正中重度鼻唇溝皺紋”。與國內不同的是，FDA對某些型號的產品增加了“21歲以上的患者粘膜下層的注射豐唇”。

　　4.2.2聚乳酸微球

　　法國Sanofi-Aventis公司生產的Sculptra，主要成分為聚PLLA，2009年獲美國FDA批準用于改善臉部皺紋。它是由PLLA微球、羧甲基纖維素、甘露醇組成，使用前加入無菌水形成懸浮液后使用，體內存留時間可達2年。其缺點是使用時溶解相對較慢，注射后有可能會出現皮下結節。

　　通過在PLLA上引入聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，形成嵌段共聚物。聚乙二醇類親水性好，制成微粒后，裸露在微粒表面的聚乙二醇基團會與水親和，降低表面張力，可防止加工過程中漂浮于水相表面而分散不均。植入人體后親水性增加，有利于細胞粘附增殖，使微粒不易遷移或聚集，降低炎癥反應級別和發生幾率。

　　4.3 可吸收疝修補產品

　　傳統的小孔徑補片因補片較堅硬，術后腹壁的順應性受限，增加病人異物感。因此可吸收補片和部分吸收的復合補片成為研究趨勢。

　　4.3.1可吸收補片

　　這類補片主要是PGA和PLGA網片，3個月左右可被完全吸收。臨床上最早報道用于修補受傷的脾和腎。此類材料不能單獨作為腹部疝的永久性修補材料，可作為腹膜缺損修補材料和有污染創面的腹部切口疝缺損的暫時性修補材料，可以在不引起并發癥的情況下臨時恢復腹壁連續性，幫助患者度過疾病危險期，再用不可吸收的補片進行二期修補。目前已上市產品有：Dexon補片（PGA）和Vicryl補片(PLGA）。

　　4.3.2 可吸收復合補片

　　這類材料的設計是以聚丙烯網為骨架，然后在其網狀結構的表面通過編織或化學結合的方法添加可吸收的生物材料。

　　其目的是減少異物（聚丙烯）的用量，提高補片的柔軟度和重量。補片上的可吸收材料一般在體內2周內開始降解，隨后補片的骨架網被間皮層覆蓋。目前國際市場應用的可吸收材料復合型補片主要有以下幾種：

　　1）Parietex（SOFRADIM PRODUCTION）補片：由多股聚酯纖維與純化的氧化膠原蛋白I組成，以可吸收、防粘連聚乙二醇和甘油覆蓋。

　　2）Proceed Surgical mesh（Ethicon,Inc）補片：具有4層結構，有聚丙烯網片嵌入到兩層可吸收的聚對二氧環己酮(PDS)，下方再加一層可吸收的氧化再生纖維素膜。該補片在植入后14天內開始裂解，6個月左右完全吸收。

　　3）Sepramesh IP（Genzyme Biosurgery）由兩層結構組成，一層是大孔徑的聚丙烯，另一層是PGA，在PGA表面覆蓋含有透明質酸鈉、羥甲基纖維素和聚乙二醇的水凝膠。該補片可吸收聚合物層的可吸收成分在48小時后變成膠樣物，但仍然在補片上存留約7天，在28天后完全吸收。

　　新的可吸收修補材料發展方向是需要同時具有輕量型補片的大孔徑結構，又具有良好的生物相容性、可吸收性和力學性能可控性。

　　4.4 可吸收結扎夾

　　最早用于外科臨床結扎的為可吸收性縫線，繼之出現了縫合釘、結扎夾等?？晌招缘慕Y扎夾的應用較傳統的金屬夾顯示了較大的優越性并得到了充分的肯定。

　　目前已上市的國外產品主要有強生公司的可吸收生物夾，是由聚對二氧環己銅（PPDO）制成的V型夾，完全降解時間約為180天；泰科公司的Lapro-ClipTM可吸收結扎夾，是雙層結構，內層為PGA和三亞甲基碳酸酯的共聚物，降解時間約為90天，外層材料為聚甘醇酸，降解時間約為180天。國內目前只有一家上市的產品，雙層結構，內層為PPDO，外層為聚甘醇酸，降解時間約為180天。

　　可吸收止血結扎夾是未來這類產品的趨勢，也是目前的研究熱點及研發方向。目前急需解決的是產品的原料制備問題及產品結構的優化。

　　4.5 骨科植入物

　　在骨科領域，由于嚴重創傷、骨腫瘤、骨髓炎等多種原因所致的骨缺損十分常見。在許多情形下，人體骨并不能實現自身修復，例如骨組織壞死、骨關節創傷，人工骨替代材料修復骨缺損成為醫學重點。人工合成的聚合物可以準確地控制其分子量、降解時間以及其它性能，但卻沒有天然材料所包含的許多生物信息（如某些特定的氨基酸序列），使其不能與細胞發揮理想的相互作用。

　　目前已上市的聚乳酸類骨科植入物主要有芬蘭Bioretec公司的可吸收骨接合植入物，是由聚（L乳酸-羥基乙酸）制成，用于骨折固定、骨移植等；芬蘭Inion公司的可吸收骨內固定系統，

　　由聚（L乳酸-DL乳酸），聚（L-乳酸，三亞甲基碳酸酯）制成，包括骨板、螺釘和接骨棒等；美國Biomet Microfixation公司的可吸收骨內固定體，用于中面部或顱面部骨骼重塑；美國Codman & Shurtleff公司的可吸收固定系統Craniosorb，由PDLA，PCL，聚對二氧環己酮PPDO，PLLA制成，用于顱面骨的重建及固定。

　　隨著組織工程學的發展，人們對人工骨的研發方向主要有：

　　1）生物活性物質的來源及其快速穩定的體外培養增殖。

　　2）基質材料的生物力學強度，降解率及其與生物活性物質的親和力。

　　3）將控釋系統引入基質材料，使基質材料負載的生長因子持續釋放，利于細胞的生長和分化，發揮其最佳的成骨能力。

　　4.6 神經導管

　　針對外周神經缺損，使用可吸收人工神經導管進行橋接，可避免自體神經移植。另外，導管可以起到保護作用，預防神經瘤形成和纖維組織內生。用于人工神經導管的材料主要包括聚乳酸、聚乙醇酸、殼聚糖等。

　　Synovis Micro Companies Alliance, Inc生產的可吸收神經套接管GEM Neurotube，于1999年被美國FDA批準上市并運用于臨床，是由PGA制成的網狀管，管壁呈波紋狀。該產品通過水解過程可在3-6個月內被人體吸收，用于修復指神經缺損和恢復感覺功能神經的缺損。

　　Polyganics BV公司生產的 NEUROLAC. Nerve guide，2003年獲得美國FDA批準，2004年獲得歐盟CE認證，是由PDLLA- PCL共聚物制成的導管。用于缺損2cm內外周神經的重建。

　　神經導管的進一步研發方向是促進神經細胞的再生，解決神經缺損較大的情況下的修復問題。加入生長因子，如何保持活性、使其可以在一定時間內緩慢釋放是其中的難點；另外，如何把材料成型為最適合的形狀且具有致密光滑的內表面、多空半透的管壁，也將是研究的重點。

　　4.7 尿失禁填充物

　　Salix制藥公司生產的Deflux，主要成分是以透明質酸為載體的右旋糖苷微球體，球體直徑為80μm~200μm，可在內鏡下在輸尿管膀胱交界進行注射治療壓力性尿失禁。該產品于2014年獲得FDA的批準用于治療壓力性尿失禁。透明質酸降解后，糖苷微球體停留在原位3~4年或更長時間。對于治療壓力性尿失禁，臨床證明85%的病人得到治愈或顯著改善。
　　作者：山東省藥學科學院 夏毅然