國家藥監局藥審中心關于發布《抗腫瘤藥物臨床試驗中susar分析與處理技術指導原則》的通告（2024年第42號）

發布日期：20241010

為加強臨床試驗可疑且非預期嚴重不良反應（SUSAR）信息的風險評估，提升SUSAR信息的發現、識別和風險處理，藥審中心組織制定了《抗腫瘤藥物臨床試驗中SUSAR分析與處理技術指導原則》（見附件）。根據《國家藥監局綜合司關于印發藥品技術指導原則發布程序的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監督管理局審查同意，現予發布，自發布之日起施行。

特此通告。

附件：抗腫瘤藥物臨床試驗中SUSAR分析與處理技術指導原則.pdf

抗腫瘤藥物臨床試驗中SUSAR分析與處理技術指導原則.doc

國家藥監局藥審中心
2024年10月9日

附件

抗腫瘤藥物臨床試驗中SUSAR分析與處理技術指導原則

一、背景

藥物的安全性信號是藥物從一個或多個來源產生的、且有必要開展進一步評估的安全性信息，提示試驗藥物與某個或某類、不良或有利事件之間存在一種合理的相關性，或某已知關聯的新發現。藥物的安全風險是指導藥物研發決策和風險管理的重要依據。臨床試驗中發生的可疑且非預期嚴重不良反應（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR）是臨床試驗過程中產生并用于識別試驗藥物安全性信號和風險的重要數據來源之一。

抗腫瘤藥物是當前全球新藥研發的熱點，隨著新藥研發的進展，腫瘤治療手段不斷增多、總體療效逐漸提高。在抗腫瘤藥物的臨床研發過程中，申請人在進行獲益風險的考量時往往更關注藥物的有效性，而對于風險的接受度更高。但是，試驗藥物的安全性也是藥物研發決策中的重要考量點，更是影響腫瘤患者最終生存獲益的重要因素。

腫瘤患者通常耐受性較差，抗腫瘤藥物的毒性往往較其他疾病治療藥物更高，而隨著腫瘤治療領域里聯合治療的增多，可能會進一步加劇抗腫瘤藥物的毒性。此外，抗腫瘤治療領域新興靶點、療法不斷出現，但這些新興抗腫瘤藥物已披露的安全性信息卻相對有限。上述這些原因導致抗腫瘤藥物臨床試驗中產生和收集到的 SUSAR 報告相較于其他治療領域更多。另一方面，抗腫瘤藥物臨床研發進程的推進速度往往較快，因此需要申請人對收集到的 SUSAR 報告進行更快速、準確的總結分析，結合總體的安全性數據，及時地識別安全性信號，進而確認試驗藥物安全風險，并對試驗藥物的安全風險進行有效地管控，如及時修訂風險管理措施，最大程度保障受試者的安全，或及時地調整研發策略（包括制定研發決策）。此外，通過臨床試驗積累識別和處理不良反應的經驗，也有助于藥物上市申請時藥物說明書中相關內容的撰寫，以及上市后的用藥安全。

本指導原則旨在對抗腫瘤藥物臨床試驗進行試驗藥物安全性分析監測過程中，如何對 SUSAR 進行科學分析，以協助發現、識別藥物安全性信號，從而助力后續開展試驗藥物的安全風險評估，為后續臨床研發和風險管理提供思路和建議。本指導原則不影響申請人對發現的其他安全性信號，如特別關注不良事件（Adverse Event of Special Interest，AESI）、已知藥物不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR）發生率的升高以及研究人群背景事件發生率的升高等進行的分析。

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認知。隨著醫學科學和臨床試驗的發展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本指導原則設計和實施研究時，請同時參考藥物臨床試驗質量管理規范（Good Clinical Practice，

GCP）、人用藥品技術要求國際協調理事會（ International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國內已發布的相關指導原則。

二、完善研究者手冊

研究者手冊（Investigator’s Brochure，IB）是由申請人所撰寫的，其中安全性參考信息（Reference Safety Information， RSI）是用于判斷嚴重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）的預期性，從而進一步判斷是否為 SUSAR 的重要參考資料。

RSI 是 IB 的重要組成部分，通常是 IB 中預期嚴重不良反應的列表。IB 中 RSI 的全面性、科學性是臨床試驗過程中能否準確判斷并上報 SUSAR 的基礎。當 IB 中的 RSI 制定范圍和醫學定義過于狹義，可能導致臨床試驗過程中 SUSAR的過度產生，從而干擾對真正有意義的、提示風險的 SUSAR的監測、識別和分析；另一方面，如果 RSI 中的預期嚴重不良反應范圍過大，則又可能導致 SUSAR 的報告減少，致使遺漏重要的SUSAR，從而影響臨床試驗期間相關安全性信號的發現和安全風險的暴露。

申請人應基于當前對藥物的認識、同類藥物安全性信息、臨床試驗中合并用藥情況、疾病、并發癥等信息全面地、科學地、合理地制定藥物的 RSI，并隨著獲知藥物安全性特征信息的增多、認識的深入，及時、科學合理地完善研究者手冊中 RSI 內容。隨著對 RSI 的補充完善，一些“非預期”的嚴重不良反應（Serious Adverse Drug  Reaction，SADR）可能變為“預期”，從而當再發生該類可疑嚴重不良反應時，不會再將“預期”的 SADR 按照 SUSAR 上報，從而使臨床研發中對于安全性的關注點更為聚焦。需注意的是，一般情況下，申請人不應預期試驗藥物會出現致死和/或危及生命的嚴重不良反應。因此，即使之前臨床試驗中發生過致死和/或危及生命的 SADR，這些 SADR 通常仍被認為是“非預期”的，而需要作為  SUSAR  上報。對于尚未上市的試驗藥物，RSI 中不應包含致死的嚴重不良反應。對于已上市藥物，如其說明書中載明致死的 SADR，則該 SADR 可作為預期嚴重不良反應；如果  RSI  中包含致死和/或危及生命的預期嚴重不良反應，應在列表中單獨列出此類嚴重不良反應的數量和發生頻率。

在抗腫瘤藥物領域的試驗藥物具有創新性較高的特點，一些創新性高的品種，如全球首創（First in class）類藥物，試驗藥物在首次進行人體試驗時，在缺乏人體臨床試驗的安全性數據的同時，也往往缺少可參考的同靶點/同機制產品的安全性信息，因此更需要申請人開展充分的非臨床研究；在臨床研發的過程中，當發現安全性信號時，需要進一步評估和明確與藥物的相關性，必要時可考慮開展有針對性的安全性機制研究，并將這些信息及時地補充進入 IB，增加藥物研發相關人員對試驗藥物的安全性特征的了解，最大程度的確保受試者的安全。

申請人應參考《研究者手冊中安全性參考信息撰寫技術指導原則》及時對研究者手冊進行審查和修訂。

三、基于抗腫瘤藥物 SUSAR 的安全性信號識別和分析

藥物的臨床研發是一個循序漸進的過程，對于藥物安全性的認識也會經歷從不足到充分。作為試驗藥物安全性信號分析監測的重要方法之一，對包括 SUSAR 在內的安全性信息及時、科學、合理地分析，是早期幫助識別安全風險，助力藥物獲益風險動態評價的基礎，同時也是對藥物安全性特征認識不斷完善的過程。

在識別安全性信號和風險的同時，一些未被識別的“非預期”的 SADR，在對其相關性、嚴重性、可預防性、可治療性深入了解評估的基礎上，可能將其合理地更新為“預期”的 SADR，必要時申請人應提出風險管理措施，有效地管理臨床試驗期間的安全風險；在保護受試者安全的同時，必要時合理地修訂 RSI，從而使后續臨床試驗中上報的 SUSAR 更加精準。

申請人同時可參考《新藥臨床安全性評價技術指導原則》和《藥物臨床試驗期間安全性信息匯總分析和報告指導原則（試行）》，對 SUSAR 進行分析評估。

1、SUSAR 報告的分析維度

為了更高效地基于 SUSAR 識別安全性信號，及時發現和識別嚴重的安全風險，建議在對抗腫瘤藥物的 SUSAR 進

行分析時重點關注以下四個維度：

1.1 累積數量/發生率

個例 SUSAR 的發生有其偶然性，因此單個 SUSAR 往往很難單獨形成安全性信號。因此，某個單一類別或某個單一特定醫學定義的 SUSAR 報告累積發生情況（累積數量/發生率）是用于評價其是否為安全性信號的重要依據之一。

在藥物臨床研發早期，因整體試驗藥物的暴露量有限，某個單一類別或某個單一特定醫學定義的 SUSAR 的發生率可能隨著試驗藥物暴露量的增加而發生較大波動，此時應重點關注 SUSAR 累積的絕對例數；通常單一種類或某個單一特定醫學事件定義的同個（相同首選術語）SUSAR 累積發生 2 例，尤其是達到 3 例或以上時，建議予以高度關注，并分析識別和確認其是否為試驗藥物的安全性信號，必要時應對其進行安全風險的評估。隨著臨床研發的推進，暴露量增加，此時除了關注 SUSAR 的絕對例數外，還需著重分析同個/同類 SUSAR 的發生率。

如果某個 SUSAR 所涉及的不良事件是特別需要注意的

ADR（例如符合特定醫學事件定義）或者基于藥物的作用機制和/或前期研究數據（例如非臨床研究）考慮和藥物的使用存在比較強的相關性，即便只有 1 例，也應予以高度關注。

1.2 嚴重性及轉歸

不良事件的嚴重性分為6類：導致死亡、危及生命、導致住院或現有住院時間延長、導致永久或顯著的殘疾/功能喪失，或是先天性異常或出生缺陷以及其他重要醫學事件。重要醫學事件可能不會立即危及生命、導致死亡或住院，但可能危及患者或需要采取醫療措施來預防上述任一情況的發生，也通常被視為是嚴重的。不良事件的轉歸包括痊愈、好轉、未好轉、痊愈伴有后遺癥、致死和未知。

SUSAR 的嚴重性和轉歸事關患者預后轉歸、生活質量、及總體生存期的獲益，是影響獲益風險評價的重要因素。為了更高效、快速地識別重要的安全性信號，當評估 SUSAR 報告時，建議優先重點關注導致死亡和危及生命的SUSAR，并及時進行全面分析，評估是否構成風險，評估現有風險控制措施是否足夠，以及判斷所暴露的風險是否影響試驗藥物的獲益風險評價；同時注意對SUSAR的轉歸隨訪，隨訪時應優先重點關注加重、未好轉的嚴重不良反應。

此外還需關注導致停藥的SUSAR報告， 因為這些SUSAR 可能影響藥物的有效性。

1.3 特殊性

抗腫瘤藥物普遍存在不良反應，其中一些在抗腫瘤藥物中較為常見，例如惡心、嘔吐、腹瀉、呼吸道感染等，通常而言，這類不良反應在抗腫瘤藥物中較為常見，臨床實踐中有較為成熟的治療、處理措施，且這類不良反應通常不影響抗腫瘤藥物的獲益風險評價。這些不良反應可能在臨床研發初期因暴露量較少、或對藥物安全性特征認知不足，未被視為預期的嚴重不良反應，而導致在臨床試驗期間作為 SUSAR上報。在經申辦者充分和全面評估，有合理證據證實其與試驗藥物存在因果關系后，可考慮適時將這類嚴重不良反應列入 RSI。需注意的是，如此類不良反應達到危及生命及導致死亡時，或導致嚴重后果（例如導致殘疾），或者可能影響藥物的獲益風險評價時則需予以特別關注，及時進行分析，如確認為安全性信號，應開展試驗藥物的風險評估，根據分析結果以進一步指導藥物研發決策和/或風險控制措施的制定。

還有一部分不良反應/不良事件，在抗腫瘤藥物中相對少見（不良反應/不良事件本身少見，或在特定腫瘤治療領域少見，或在特定靶點/機制的產品中少見）。因這一類不良反應/不良事件相對少見，臨床中的處理經驗可能有限，臨床試驗中對其有針對性的風險控制措施也可能有限，同時對其發生機制的研究可能相對不足，導致不良事件歸因更有難度或歸因不準確。

當某個試驗藥物發生某個相對少見的 SUSAR 時，應深入分析判斷，一方面可能需要考慮在必要時開展機制相關的研究，如補充相關非臨床研究；另一方面需進一步確定其是否可能是藥物此前未知的安全風險, 如經評估確定為已識別風險或重要潛在風險，可能需要在臨床試驗期間和藥物上市后對其采取有針對性的風險控制措施。

1.4 、與藥物相關性的合理分析

SUSAR 是非預期的、嚴重的不良反應，將某個非預期的嚴重不良事件判定為 SUSAR 的前提是判斷與藥物相關性。根據 ICH E2A 的要求，臨床研究中發生的致死或危及生命的非預期嚴重不良反應，申請人在首次獲知后不能晚于 7 天報告藥品監管機構；死亡和危及生命之外的其他的、非預期嚴重不良反應應在首次獲知后不晚于 15 天報告藥品監管機構。

對于臨床試驗中不良事件的相關性分析，原則上應參考《藥物臨床試驗不良事件相關性評價技術指導原則》。然而     在較短的上報時限要求下，可能缺乏充分的不良事件發生原因/機制分析；在首次上報時，缺乏后續隨訪信息，這些因素可能導致在對  SUSAR 個例與藥物相關性進行分析時，依據相對薄弱，例如僅僅考慮到存在時間上的關聯性，就判斷為有關；可考慮進行相似性事件分析（Analysis Of Similar Events， AOSE），以協助對不良事件的歸因，并及時跟蹤 SUSAR 轉歸隨訪情況、必要時開展機制分析研究，還可以綜合考慮藥物機制（包括同類產品的安全性特征）、靶點、腫瘤本身疾病特征、非臨床安全性數據等方面綜合分析判斷與藥物的相關性，必要時對相關性進行修正。

2、安全性信號的識別、分析與處理

基于 SUSAR 識別安全性信號的目的在于開展有效的風險控制并對試驗藥物開展動態的獲益風險評價。累積發生情況（累積數量/發生率）情況是識別 SUSAR 是否可能形成安全性信號的依據之一。當認為收集到的某一類 SUSAR 及 SAE 累積發生情況可能提示形成安全性信號時，則需進一步 綜合考慮評估該類事件的嚴重性、轉歸情況以及其他特殊性，評估是否為藥物安全風險，并指導后續風險管理措施的制定。

2.1 進行適時的匯總分析

SAE 術語可能影響 SUSAR 的判斷與上報，因此在進行安全性信號分析時，建議必要時將臨床試驗中所觀察到的具有相同醫學概念的類似不良事件/不良反應同步予以分析，可考慮使用高層級的監管活動醫學詞典（MedDRA）醫學編碼、標準  MedDRA  分析查詢（SMQ）或者申請人自定義的醫學術語概念集。例如，靜脈輸注的治療用生物制品在 IB 中已列舉“輸液反應”為預期嚴重不良反應，但未列舉“過敏性休克”，當在臨床試驗中發生多例過敏性休克  SUSAR，則建議同時將以“輸液反應”、“速發過敏反應”等醫學相關的術語上報的不良事件/不良反應予以總結分析，以協助后續風險識別和管理，例如試驗藥物的輸液反應是否高于同類產品，針對試驗藥物的輸液反應特征（如高發時間、發生時的輸液速度、接受試驗治療人群的高危因素等）進行針對性風險控制（如在輸液反應集中發生的治療周期予以預防治療，或減緩輸液速度等）。此外需要結合同類藥物相關安全性數據，文獻報告等其他數據來源，進一步全面分析，必要時進行多部門共同審核評估，甚至公司藥物安全委員會商議，確定產品安全風險。

申辦方可參考《藥物臨床試驗期間安全性信息匯總分析 和報告指導原則（試行）》對臨床試驗期間的安全性信息如 SUSAR、SAE、AESI 及其他潛在的嚴重安全風險信息等進行 匯總分析，結合各臨床試驗中的醫學監測結果，對產品臨床試驗階段的安全風險進行識別，并開展有效的風險控制措施。

2.2 基于安全性信號或風險完善風險控制措施

經評估，當安全性信號確認為產品風險后，應及時考慮補充或調整風險控制措施；基于發生時間規律，增加訪視或相關實驗室檢查，修訂臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊等文件，對相關風險予以提示告知等。修改臨床試驗期間風險控制計劃，也是為未來上市后臨床風險管理計劃打下基礎，二者的延續是實現藥物全生命周期管理的保障。

2.3 進行動態的獲益風險評價

進行獲益風險評價時，同時需與同類藥物、或與現有治療手段相比，結合適應癥治療背景等信息綜合考慮，可參考《新藥獲益-風險評估技術指導原則》。當風險可能高于試驗藥物的潛在獲益，或者當前風險控制措施的運行未能有效地控制風險，必要時可能需要調整研發策略（例如暫停臨床研發，先完善安全風險的原因分析與控制措施）或進行研發決策調整（如終止臨床研發）。

SUSAR 的分析及安全性信號的識別是一個綜合評價的過程，隨著臨床研發的推進、新的臨床試驗數據的累積、對疾病/靶點機制等科學問題認知的豐富，可能會發生動態變化。例如，最初分析認為與藥物相關的不良事件，在經過深入分 析后，可能發現與疾病更為相關，而與藥物機制無關；再如，最初一些不良反應可能缺乏有效的風險控制措施，而影響了藥物風險獲益評價，但隨著不良反應發生原因的進一步厘清，可能提出更有針對性、更有效的風險控制措施，從而改變藥物的獲益風險評價。

四、特別關注的問題

在對抗腫瘤藥物 SUSAR 的分析和安全性信號識別過程中，有以下問題建議申請人予以關注：

1、藥物高創新性所帶來的風險

在抗腫瘤治療領域，藥物創新性較強。創新性越高的產品，同類產品可參考的安全性信息越有限，未知風險也更高，因此當出現 SUSAR 時更需謹慎分析，及時識別安全性信號和風險。

在抗腫瘤藥物的臨床研發過程中，申請人往往更關注有效性，特別是在早期有效性替代終點顯示試驗藥物有效性突出的情況下，臨床研發進程往往推進更快，以期更有效的藥物及早上市滿足患者需求。總體生存期（overall survival，OS）是評價抗腫瘤藥物臨床獲益的金標準，而 OS 的本質是反映有效性與安全性的綜合性終點，因此在臨床研發快速推進的同時，更有必要對 SUSAR 及其形成的安全性信號進行及時而充分的分析評估，特別是創新性高的產品，安全風險的未知性相對更高，及早地明確產品風險，從而及時地通過風險控制措施減少不良反應對 OS 的潛在影響，有助于實現藥物的臨床獲益最大化。

2、聯合用藥中的 SUSAR 分析

由于腫瘤的復雜性，不同機制、不同靶點的藥物聯合治療是提高療效和克服耐藥的重要手段。在聯合用藥的臨床試驗中發生 SAE 時，往往是基于該 SAE 是否為各單藥預期的 SADR 來判定是否為 SUSAR。

在聯合治療中，單藥的不良反應可能疊加，也可能因為不同機制藥物間的相互影響，而產生新的不良反應。因此聯合用藥中可能產生在單藥中非預期的不良反應。聯合用藥在不良事件的歸因分析時，較單藥也更為復雜，干擾因素更多。例如，在多次接受聯合用藥（以 A 藥聯合 B 藥為例）后發生 SUSAR 時，可能根據時間相關性，將不良事件判定與 A 藥有關，而與 B 藥無關，但存在因受試者前期暴露 B 藥的累積效果，而導致在接受 A 治療時發生SUSAR，此時 SUSAR 可能并不與其中某個單藥相關，而是與 A 藥聯合 B 藥的整體治療方案相關。

在聯合用藥中發生 SUSAR 時，一方面需要加強機制研究分析，盡可能深究與藥物/聯合治療方案的相關性，此外更需關注的是采取有效的安全風險控制措施。聯合用藥的安全性特征可能與單藥的安全性特征不完全相同，已有的針對單藥的風險控制措施可能不足以應對聯合用藥過程中的安全風險。SUSAR 是發現聯合用藥所特有的安全特征重要途徑之一，加強對 SUSAR 及相關事件的積累分析，將有利于加強抗腫瘤藥物聯合用藥的風險評估和控制，和動態獲益風險評價。

3、以 SUSAR 進行安全性信號識別的局限性

臨床試驗中的 SUSAR 是發現一些較嚴重的安全性信號來源之一，但在藥物研發的過程中，常常受到以下情況的影響，使得其對藥物臨床開發過程中安全性信號檢測和風險評估存在不足，原因包括但不限于：①臨床試驗期間 SUSAR 的判斷是一個動態的過程，隨著數據的積累和對事件與藥物相關性理解的逐步加深，非預期 SADR 可能變為預期的 SADR，因此僅以 SUSAR 來進行分析可能不利于針對某一類事件的持續跟蹤分析。SUSAR 被視為安全性報告中的一部分, 應基于更全面的安全性數據對于某一類事件進行分析評估。②對于進行中的雙盲試驗，安全分析團隊（如企業的藥物警戒部門）可能處于盲態，無法及時獲知不良事件是否發生在試驗藥物組。③通常僅依賴 1-2 例的個例 SUSAR 很難判斷是否可能為安全性信號。

因此雖然 SUSAR 是識別安全性信號的重要依據之一，但是同時應關注到 SUSAR 在識別安全性信號中的局限性，當通過 SUSAR 識別出某個安全性信號時，更重要的是對該安全性信號進行深入的分析，以確定是否形成潛在或已識別的風險，以便更合理地指導臨床試驗期間的風險管理。

五、關注與監管機構的溝通

申請人對臨床試驗安全性風險管理負有主要責任，是臨床試驗期間 SUSAR 快速報告的責任主體。申請人在對 SUSAR 和其他來源的安全性信息分析過程中，確認了已識別風險和重要潛在風險后，應主動更新研究者手冊，并適時更新 RSI 和/或修改臨床研究方案、知情同意書等，增加必要的風險控制措施，針對可能影響試驗藥物獲益風險比的重大安全性風險，應將相關信息通過快速報告途徑（即“其他潛在的嚴重安全性風險信息”途徑）報告監管機構，或根據需求申請召開溝通交流會。

藥審中心在對 SUSAR 及其所形成的安全性信號進行分析后，如確認存在安全風險，將依據《藥品審評中心藥物臨床試驗期間安全信息評估與風險管理工作程序（試行）》，與申請人召開溝通交流會，或根據風險程度，發送風險管理告知書、一般風險管理通知書、暫停臨床試驗通知書、或終止臨床試驗通知書。

參考文獻

1.ICH E2A: Clinical safety data management: Definitions and standards for expedited reporting

2.《藥物臨床試驗期間安全性數據快速報告標準和程序 》

3.《研究者手冊中安全性參考信息撰寫技術指導原則》

4.《新藥臨床安全性評價技術指導原則》

5.《藥物臨床試驗期間安全性信息匯總分析和報告指導原則（試行）》

6.《新藥獲益-風險評估技術指導原則》

7.《藥物臨床試驗不良事件相關性評價技術指導原則》

8.《藥品審評中心藥物臨床試驗期間安全信息評估與風險管理工作程序（試行）》