附件：醫用透明質酸鈉創面敷料注冊審查指導原則（2024年第21號）.doc

醫用透明質酸鈉創面敷料注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人準備及撰寫醫用透明質酸鈉創面敷料注冊申報資料，同時也為技術審評部門審查注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對醫用透明質酸鈉創面敷料產品的一般要求，注冊申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于按第二類醫療器械管理的組成成分中含有透明質酸鈉/經修飾的透明質酸鈉的創面敷料，該類產品臨床上用于非慢性創面及其周圍皮膚的覆蓋和護理。產品型式通常有凝膠型、液體型、敷貼型、膏劑型等，可以無菌或非無菌形式提供。產品中所含成分不具有藥理學作用，不可被人體吸收。對產品中因為組成成分或適用范圍導致屬性和分類不明確的，需申請屬性和分類界定。

二、注冊審查要點

（一）監管信息

注冊申請人應提供申請表、既往溝通記錄（如不適用，應當明確聲明申報產品沒有既往申報和/或申報前溝通）、關聯文件（如主文檔授權信）及其他管理信息等。

1.申請表

1.1產品名稱

產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》等相關法規、規范性文件的要求。產品命名時可體現特征性組成成分“透明質酸鈉”，如醫用透明質酸鈉液體敷料、醫用透明質酸鈉創面凝膠、醫用透明質酸鈉創面敷貼等。

1.2管理類別、分類編碼

根據《關于醫用透明質酸鈉產品管理類別的公告》相關規定，若申報產品中含有的透明質酸鈉成分不具有藥理學作用，不可被人體吸收且用于非慢性創面，按第二類醫療器械管理，分類編碼為14-10。根據已上市產品的不同型式以及《醫療器械分類目錄》的相關描述，組成成分中包含透明質酸鈉成分的產品二級產品類別主要包含：-01創面敷貼、-04凝膠敷料、-08液體、膏狀敷料等，該指導原則同樣適用于與《醫療器械分類目錄》相關描述一致，但以非無菌形式提供的創面敷貼、凝膠敷料、液體、膏狀敷料類產品。其他14-10項下的含透明質酸鈉創面敷料產品如粉末敷料、纖維敷料等可參考本指導原則適用部分。

1.3注冊單元劃分的原則和實例

申報產品的注冊單元原則上以產品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據，同時應滿足《醫療器械注冊單元劃分指導原則》相關要求。例如：

1.3.1主要組成成分不同的產品，應劃分為不同的注冊單元。

1.3.2產品組成成分和配比相同，僅包裝材質不同（包裝對產品性能無影響）時，如低硼硅西林瓶和聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）瓶，建議劃分為同一個注冊單元。

2.產品列表

應明確列出擬申報產品的型號、規格、結構及組成，以及每個型號規格的標識和描述說明。

（二）綜述資料

1.產品描述

1.1工作原理

目前科研界普遍認為當透明質酸鈉用在醫用敷料中時，高分子量的透明質酸鈉施用于皮膚創面后，其可黏附在皮膚創面表層，并吸附大量水分子，為創面提供濕性的愈合環境，從而有利于創面的愈合，其作用原理主要為物理作用。

對于14-10項下不同透明質酸鈉創面敷料產品，應結合申報產品的性狀特點明確產品的工作原理情況，如分類編碼為14-10-08的產品工作原理可以表述為：“通過在創面表面形成保護層，起物理屏障作用。用于非慢性創面及其周圍皮膚的護理。”。

1.2結構及組成

組成成分通常包含成膜成分、其他高分子增稠成分、保濕潤滑成分、pH調節劑、乳化劑、防腐劑、緩沖劑、溶劑、基質載體等。

應列明產品組成成分和包材種類。創面敷貼還應明確基質載體種類，如無紡布、蠶絲布等。應明確透明質酸鈉原材料的來源，說明從動物組織提取還是通過微生物發酵法制備。結構及組成中組分名稱應規范，不建議采用“玻尿酸”作為組分名稱。此外還應明確所含成分不具有藥理學作用，不可被人體吸收。

1.3型號規格

應明確申報產品的型號、規格，可以產品交付狀態劃分型號如無菌型或非無菌型；也可以產品包裝材料劃分型號，如西林瓶型、噴霧瓶型等。可以裝量或尺寸等形式劃分產品規格。

1.4包裝說明

應詳細說明申報產品的包裝信息，應包含同一注冊單元所有型號規格產品的包裝信息。對于以無菌形式提供的，應當說明其無菌屏障系統的信息；以非無菌形式提供的，應當說明保持其微生物指標的包裝信息。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。

1.5研發歷程

闡述申報產品的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品（如有），應當提供同類產品或前代產品的信息，并說明選擇其作為研發參考的原因。

1.6與同類和/或前代產品的參考和比較

列表比較說明申報產品與同類產品和/或前代產品（如有）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式、適用范圍等方面的異同。

2.適用范圍和禁忌證

2.1適用范圍

2.1.1應結合申報產品的二級產品類別描述申報產品的適用范圍，如：二級產品類別為08的產品可描述為“通過在創面形成保護層，起物理屏障作用，用于非慢性創面及其周圍皮膚的護理”。

如產品宣稱其他的適用范圍，應確保宣稱的適用范圍屬于二類醫療器械的范疇，此外應與臨床評價范圍一致，并有充分的臨床證據支持。

2.1.2明確目標用戶及其操作或使用申報產品應當具備的技能/知識/培訓。應明確申報產品是否為一次性使用，對于液體型及凝膠型開封后可多次使用的應予以說明。

2.2預期使用環境

應明確申報產品使用場所要求，如醫療機構、家庭等，明確使用環境要求等。

2.3適用人群

明確目標患者人群的信息。

2.4禁忌證

應說明申報產品臨床應用的禁忌證，明確說明申報產品不適宜應用的特定人群（如兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女、過敏體質人群）或特定情況等信息，如：對原材料過敏者禁用。

3.申報產品上市歷史

如適用，應當提交申報產品的上市情況、不良事件和召回、銷售不良事件及召回率等資料。

（三）非臨床資料

1.產品風險管理資料

應依據GB/T 42062提供產品風險管理報告。注冊申請人應重點說明：申報產品的研制階段已對有關可能的危害及產生的風險進行了估計和評價，針對性地實施了降低風險的技術和管理方面的措施。產品性能測試對上述措施的有效性進行了部分驗證，達到了通用和專用標準的要求。注冊申請人對所有剩余風險進行了評價，全部達到可接受的水平。產品風險分析資料應為注冊申請人關于產品安全性的承諾提供支持。應對申報產品的可能危害進行判定并列出清單（見附表）。

2.醫療器械安全和性能基本原則清單

說明申報產品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于《醫療器械安全和性能基本原則清單》中不適用的各項要求，應當說明理由。

3.產品技術要求及檢驗報告

3.1產品技術要求

產品技術要求的制定應符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》及相關法規要求。建議產品技術要求中明確產品組成成分、含量或含量范圍等信息（可以附錄形式列明）。

本導則給出需要考慮的可進行客觀判定的成品的的功能性、安全性指標。建議注冊申請人結合適用的產品標準、產品設計特點及臨床應用等制定產品的技術指標。

3.1.1產品型號/規格及其劃分說明

應說明申報產品的型號/規格，明確產品型號/規格的劃分說明。

3.1.2性能指標

申報產品的性能指標建議包含以下幾項（包括但不限于）：外觀、裝量（或尺寸、質量）、透明質酸鈉的含量、粘度/黏度（如適用）、化學性能（如酸堿度、重金屬等）、無菌（或微生物指標）等。如有配合使用的附件，如滴管、噴瓶等應制定相應要求。

注冊申請人如宣稱其他技術參數和功能，應在產品技術要求中予以規定。

3.1.3檢驗方法

申報產品的檢驗方法應根據性能指標制定，優先采用已頒布的標準或公認的檢驗方法。

考慮到該類產品含有多種組成成分，產品中不同的成分可能對檢驗結果產生干擾，因此產品技術要求中采用的具體檢驗方法應經過驗證，以保證檢驗結果的可靠性。如透明質酸鈉含量的檢驗方法，應結合產品實際情況，采用適宜的方法。

3.2產品檢驗報告

可提交注冊申請人出具的自檢報告或委托有資質的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告。若提交自檢報告，應按照《醫療器械自檢管理規定》的要求提供相關資料。

3.3同一注冊單元內注冊檢驗典型性產品確定原則及示例

同一注冊單元中所檢驗產品應能夠代表注冊單元內其他產品安全性和有效性。代表產品的確定可以通過比較同一注冊單元內所有產品的結構組成、生產工藝、交付狀態、性能指標等資料，說明其能夠代表注冊單元內其他產品的安全性和有效性。必要時提交不同型號規格產品的差異性檢驗報告。

如非無菌提供的液體敷料類產品，西林瓶包裝的產品和噴瓶包裝的產品的重金屬指標、微生物指標等應該分別進行檢驗。

4.研究資料

根據申報產品適用范圍和技術特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結論。根據非臨床研究綜述，提供相應的研究資料，各項研究可通過實驗室研究、文獻研究等方式開展，一般應當包含研究方案、研究報告。

4.1原材料控制

應明確原材料供應商、生產商、符合的標準或質量控制指標及要求，原材料應具有穩定的供貨渠道以保證產品質量。

對透明質酸鈉進行修飾的，如改變活性基團等，應提交修飾后相關物理、化學、生物特性與透明質酸鈉一致的相關支持性資料，確保產品屬性和管理類別不發生變化。

4.2性能研究

應當提供產品化學/材料表征、物理、性能指標及檢驗方法的確定依據、設計輸入來源以及臨床意義，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

4.3生物源材料的安全性研究

原材料透明質酸鈉主要由動物組織提取法或微生物發酵法制備，因其具有潛在的生物安全風險，應當提供相應生物安全性研究資料，可參考《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》開展相關研究或提供原材料供應商出具的生物安全性證明性資料。生物安全性研究資料應當包括：

4.3.1相應材料或物質的情況，組織、細胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程。

4.3.2闡述來源，并說明生產過程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子的工藝過程，提供有效性驗證數據或相關資料。

4.3.3說明降低免疫原性物質的方法和/或工藝過程，提供質量控制指標與驗證性試驗數據或相關資料。

4.3.4支持生物源材料安全性的其他資料。

4.4生物學特性研究

按照GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》《關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》要求開展生物相容性評價，資料應當包括：

4.4.1描述產品所用材料及與患者接觸性質，設計和生產過程中可能引入的污染物和殘留物，設計和生產過程中可能產生的析出物（包括濾瀝物和/或蒸發物）、降解產物、加工殘留物，與醫療器械直接接觸的包裝材料等相關信息。

4.4.2描述申報產品的物理和/或化學信息并考慮材料表征（如適用），如器械的物理作用可能產生生物學風險，應當進行評價。

4.4.3生物學評價的策略、依據和方法。

4.4.4已有數據和結果的評價。

4.4.5選擇或豁免生物學試驗的理由和論證。

4.4.6完成生物學評價所需的其他數據。

申報產品接觸創面及其周圍皮膚，屬于表面接觸器械。申請人如進行生物學試驗，結合產品預期接觸的部位以及產品宣稱的累積使用時間，應參照GB/T 16886.1-2022確定評價終點并開展生物學評價。說明書中規定的最長使用時間不應超出生物學評價時確定的累積接觸時間。

4.5滅菌（除菌）工藝研究（如適用）

以無菌形式提供的產品，應提交產品包裝及滅菌（除菌）方法選擇的依據，經過確認并進行常規控制。應考慮選用的滅菌（除菌）工藝是否會對透明質酸鈉產生影響。注冊申請人應開展以下方面的研究：

4.5.1產品與滅菌（除菌）過程的適應性：應考察滅菌（除菌）方法等工藝過程對于產品的影響，如采用輻照方式滅菌的，應考慮滅菌后透明質酸鈉含量及分子量等是否發生變化。

4.5.2包裝與滅菌過程的適應性，如所選滅菌方法是否會導致包裝物的外觀發生形變。

4.5.3應明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），無菌保證水平（SAL）應達到10-6，提供滅菌確認報告。應根據產品及包裝情況選擇適宜的滅菌方式。

因環氧乙烷遇水后可形成有毒的乙二醇，影響產品性能，該方法不適用于含水的透明質酸鈉創面敷料產品滅菌；采用輻照滅菌，可能會降低終產品中透明質酸鈉的分子量及其分布，應選用適宜的參數進行滅菌確認，其他可采用濕熱滅菌或無菌加工技術等。對采用無菌加工技術的，如過濾除菌，應明確除菌工藝（方法和參數）和保證水平，并提供確認報告。

4.6穩定性研究

4.6.1貨架有效期

應提供貨架有效期研究資料，證明在貨架有效期內，產品性能滿足使用要求。注冊申請人需在試驗方案中設定檢測項目、檢測方法及判定標準。檢測項目包括產品自身性能檢測和包裝系統性能檢測兩方面。實時穩定性試驗結果是驗證產品貨架有效期的直接證據。當加速穩定性試驗結果與其不一致時，應以實時穩定性試驗結果為準。

對于非無菌形式提供的產品，開封后可以多次使用的，應對其開封后穩定性進行研究，以確認產品開封后，在實際使用條件下能夠滿足使用要求的最長存放時間，提供研究報告。

產品以無菌和非無菌兩種形式提供時，應分別進行有效期研究。對于同一注冊單元內不同型號產品包裝存在差異的（如同時包含西林瓶和PET瓶包裝），還應考慮微生物屏障的差異，對于可能存在差異的，應分別驗證。

4.6.2包裝研究

應提供包裝研究資料，證明在生產企業規定的運輸貯存條件下，運輸和貯存過程中的環境條件（例如：震動、振動、溫度、濕度、光線的波動）不會對產品的性能造成不利影響。

注冊申請人應提交最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的驗證資料。對于在加速穩定性試驗中可能導致產品變性而不適于選擇加速穩定性試驗研究其包裝的情況，應以實時穩定性試驗進行驗證。

包裝研究資料應包括封口試驗以及包裝材料對滅菌的適應性研究。可依據GB/T 19633系列標準對包裝進行分析研究和評價。

4.7不可吸收性研究

透明質酸鈉是否能被吸收直接影響產品類別，按照二類醫療器械申報的透明質酸鈉創面敷料產品應提供終產品不可被人體吸收的相關研究資料。

4.8注冊申請人如宣稱申報產品形成物理阻隔的保護層或具有成膜效果，應提供成膜性研究資料。

    4.9對于申報產品組成成分中含有防腐劑的，需提交所添加防腐劑種類在其添加量下不發揮抗菌作用的研究資料或其他相關支持性資料。

4.10其他資料

注冊申請人應基于申報產品的分類編碼、適用范圍等判定申報產品與《免于臨床評價醫療器械目錄》產品的等同性，經判定屬于免于進行臨床評價的產品的，應按照《列入免于臨床評價醫療器械目錄產品對比說明技術指導原則》提供相應資料，從基本原理、結構組成、性能、安全性、適用范圍等方面，證明產品的安全有效性。

（四）臨床評價資料

對于不符合《免于臨床評價醫療器械目錄》的產品，應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》《醫療器械臨床試驗質量管理規范》等要求提交臨床評價資料。

1.同品種臨床評價路徑

在滿足注冊法規要求的前提下，可按照《醫療器械臨床評價等同性論證技術指導原則》進行境內已上市同品種產品的對比、分析、評價，并按照《醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》要求的項目和格式出具評價報告。

2.臨床試驗路徑

臨床試驗需按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》開展，提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》，根據注冊申請人宣稱的申報產品適用范圍開展。

（五）產品說明書和標簽樣稿

產品說明書和標簽的編寫應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》、YY/T 0466.1和相關法規、規章、規范性文件、強制性標準的要求。說明書中關于產品性能特征的描述不應超過注冊申請人提交的研究資料及產品技術要求，不得含有未經驗證的夸大宣傳的相關描述。應注意以下內容：

1.無菌形式提供的產品應當注明滅菌方式或除菌工藝、“無菌”等字樣或符號；非無菌形式提供的產品應當注明微生物指標、“不適用于無菌操作的非慢性創面護理”“非無菌”字樣或符號，防止臨床誤操作。

2.注明產品的組成成分，對產品所含成分過敏的患者，應有相應的警示。

3.使用前檢查包裝是否完好，如有破損，禁止使用。

4.應標明產品的貨架有效期，嚴禁使用超過貨架有效期的產品。

5.產品應注明建議使用周期、頻次和使用方法。如產品開封后可多次使用，應明確根據驗證資料確定的開封后最長使用期限。

6.使用中若出現紅腫、疼痛或瘙癢等不適癥狀，請立即停止使用并清洗干凈，必要時向醫生咨詢或及時就醫。

7.明確針對產品特點的特殊注意事項、警示信息、可能的不良事件及處理措施等，如：創面感染的患者不宜使用、不得用于慢性創面等。

三、參考文獻

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附表

產品主要危險（源）